本报讯（全媒体记者 师亚萍）近日，安徽大学生命科学与医学工程学院杨兴元教授团队在肝纤维化发病机制研究中取得重要进展。研究首次揭示了脂肪酸β-氧化关键酶ACAA2的棕榈酰化修饰在肝纤维化发生发展中的关键作用，并阐明其通过调控肝星状细胞（HSCs）铁死亡驱动疾病发展的分子机制，为理解代谢－氧化应激－铁死亡轴在慢性肝病中的作用提供了重要理论依据。
　　肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化乃至肝癌演进的共同病理基础，其关键在于肝星状细胞的异常激活。近年来，铁死亡——一种依赖铁离子和脂质过氧化的程序性细胞死亡方式，被证实参与肝脏疾病的调控，但代谢相关蛋白如何通过翻译后修饰精细调控HSC铁死亡及其在肝纤维化中的功能尚不清楚。
　　该团队通过分析人肝纤维化组织及多种小鼠肝纤维化模型，发现ACAA2在活化的肝星状细胞中棕榈酰化水平显著升高。这一修饰增强了ACAA2在线粒体的定位及其脂肪酸氧化活性，导致线粒体氧化应激加剧、脂质过氧化物积累和铁稳态失衡，从而显著提升HSC对铁死亡的敏感性。进一步实验表明，通过遗传学或药理学手段抑制ACAA2棕榈酰化，可有效抑制HSC铁死亡并减轻肝纤维化程度。
　　研究还揭示，ACAA2棕榈酰化通过下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸转运体（xCT），并增加细胞内铁负荷，三者共同构成驱动肝星状细胞铁死亡的关键分子网络。动物实验证实，肝特异性调控ACAA2棕榈酰化可显著影响肝纤维化进程，凸显其作为潜在治疗靶点的价值。
　　该成果从蛋白质翻译后修饰的新视角，系统阐明了脂肪酸代谢、氧化还原稳态与铁死亡在肝纤维化中的交叉调控机制，不仅拓展了ACAA2的生物学功能认知，也为靶向铁死亡和代谢通路治疗肝纤维化提供了新的分子靶点和理论基础。